Muzejs dibināts 1959. gadā kā Ludzas Novadpētniecības muzeja filiāle un izvietots ēkā, kurā līdz Otrajam pasaules karam atradās centrālais Latgales muzejs.
No 1960. gada muzejs darbojas patstāvīgi kā Rēzeknes Novadpētniecības muzejs, atverot savu pirmo ekspozīciju. Atbilstoši krājuma kolekciju raksturam un darba saturam, 1990. gadā Rēzeknes Novadpētniecības muzejs tiek pārdēvēts par Latgales Kultūrvēstures muzeju (LKM), kopš 1989. gada apmeklētājiem tiek atvērta muzeja lasītava.